基因治疗领域的主要玩家及产品
上期文章讲述了“基因魔剪”CRISPR/Cas9技术的研发进展及前景，本期将对基因编辑技术公司的研发管线及相关产品进行初步介绍。
我们对2018年国际上基因编辑公司的收入进行了梳理分析，针对上市公司，按照2018年年收入由高到低进行排序；针对非上市公司，按照募集资金由高到低进行排序。TOP5公司排名情况见下表。
接下来将依次对上述公司的研发管线进行介绍。
01
Sangamo Therapeutics
Sangamo Therapeutics创立于1995年，前称Sangamo BioSciences，2017年1月改为现用名，总部位于美国加州Richmond，是一家专注于ZEN编辑技术的基因治疗公司。其核心技术平台涉及基因治疗、细胞治疗、体内基因组编辑和体内基因组调控四个互补技术平台。研发管线见下图。
如图所示，Sangamo Therapeutics公司目前在研产品共计16个，其中已有6个产品进入临床阶段。研发管线涉及的治疗领域除了血液系统罕见病之外，还包括遗传代谢疾病，如II型黏多糖症（MPS II）、Fabry disease（法布里病）和苯丙酮尿症（PKU），中枢神经系统疾病，如多发性硬化（MS）、筋萎缩性侧索硬化症（ALS）、额颞叶变性（FTLD）、亨廷顿舞蹈症等，还包括抗肿瘤产品及其他基因治疗产品。
2017-2018年间，Sangamo Therapeutics公司与辉瑞和KITE达成合作，分别致力于血友病A及抗肿瘤CAR-T细胞治疗产品的开发，为其收入的增长带来了积极的影响[1]。2017年公司年收入为3656.7万美元，2018年收入增长率高达133%。此外，Sangamo Therapeutics公司还与赛诺菲（Sanofi）和武田制药（Takeda）合作，共同开发基因治疗产品。
02
Horizon Discovery
Horizon Discovery成立于2007年，是一家总部位于英国剑桥的生物科技公司，于2014年在伦敦股票交易市场上市。公司拥有rAAV、CRISPR、ZINC Finger等多项技术专利，可以高效、快速、精确地实现基因或染色体的定点编辑。目前公司的主营业务收入来源于基因编辑相关CRO技术服务。
2017年，Horizon收购了Dharmacon Inc.。作为自定义RNA合成的领导者，Dharmacon公司是RNA干扰（RNAi）领域的早期参与者，贡献了几项关键的科学发现和首批商用试剂。此次收购将显著扩大Horizon业务范围，使其能够为客户提供RNAi干扰的各方面的解决方案，包括siRNA、慢病毒shRNA、microRNA研究工具、RNAi功能筛选的基因组规模文库、microRNAs和长链非编码RNA等。
03
Editas Medicine
Editas Medicine成立于2013年11月，由张锋和Doudna博士共同创立，虽然两位现在已分道扬镳，Editas隶属于MIT-哈弗的Broad研究所，2016年2月在纳斯达克上市，是最早上市的CRISPR/Cas9技术公司，2020年1月市值15亿美元。最新研发管线如下图。
由上可见，Editas Medicine体内基因治疗重点开发适应症是与Allergan合作开发的眼部罕见病，包括伯氏先天性黑蒙症-10型（进入临床阶段的EDIT-101）、Usher’s syndrome（尤塞氏综合症）和Retinitis Pigmentosa（色素性视网膜炎）。伯氏先天性黑蒙症是一种出生时或出生后不久出现的罕见的失明或严重视力损伤，出生患病率为每10万名新生儿中有2至3人，其由几种不同的基因的突变引起，其中10型由CEP290基因突变引起，占比15%左右[2]。Usher’s syndrome，也叫遗传性耳聋-色素性视网膜炎综合征，发病率约为2.2/10万-4.4/10万[3]。Retinitis Pigmentosa，是原发于视网膜营养不良的一种遗传性慢性退行性病变，多累及双眼，预后不佳，发病率约为1/20000-5/1000[4]。
此外，公司研发管线中还有针对β-地中海贫血、镰状细胞病和抗肿瘤的细胞治疗产品。
04
Intellia Therapeutics
Intellia Therapeutics公司成立于2014年，Jennifer Doudna是创始人之一。公司于2016年5月纳斯达克上市，2020年1月公司市值7亿美元。最新研发管线如下。
如图所示，Intellia Therapeutics公司研发管线中，体内基因治疗重点开发适应症是甲状腺素运载蛋白淀粉样变性（Transthyretin amyloidosis，ATTR）和遗传性血管性水肿（Hereditary angioedema，HAE）。
Intellia Therapeutics公司研发管线中，体外基因治疗产品主要关注镰状细胞病和急性髓系白血病以及实体瘤。体外治疗产品均为基于CRISPR/Cas9技术的细胞治疗产品，包括造血干细胞治疗产品、TCR治疗产品和CAR-T治疗产品以及其他产品。
05
Precision BioSciences
Precision BioSciences创立于2006年1月，总部位于美国北卡罗来纳州Durham，致力于开发新一代基因组编辑技术平台ARCUS在癌症免疫疗法、遗传疾病和食品领域的应用。研发管线如下。
如图所示，公司研发管线中，体外基因治疗CAR-T产品重点关注适应症为骨髓瘤和血液系统肿瘤，如非霍奇金淋巴瘤、白血病等。体内基因治疗产品重点关注慢性乙肝和遗传性疾病，如家族性高胆固醇血症、脂蛋白脂酶缺乏症和原发性高草酸尿症。
2018年Precision BioSciences和吉利德达成战略合作协议，将使用Precision公司独特的ARCUS基因编辑技术平台，共同研发在体内清除乙肝病毒（HBV）的创新基因疗法。
06
Casebia Therapeutics
Casebia Therapeutics成立于2016年，是德国制药巨头Bayer和CRISPR Therapeutics的合资企业。Casebia Therapeutics从CRISPR Therapeutics获得了基因编辑技术，产品涉及血液和眼科等特定疾病领域，并通过Bayer获得了蛋白质工程技术，以显著提高CRISPR/Cas9基因编辑平台的能力。
据最新消息，2019年10月，Bayer公司将Casebia生物技术的全部运营权移交给CRISPR Therapeutics。
目前由于Casebia官网已与CRISPR Therapeutics合并，无法获取专属于Casebia的研发管线。在2019年国际血栓形成和止血学会大会上，Casebia首席科学家Alan Brooks博士报告了一项关于基因编辑方法治疗血友病A的研究，该研究采用CRISPR/Cas9技术对小鼠进行基因改造，使其体内稳定表达可滴定的凝血因子VIII，以此实现对血友病a的疾病控制。
07
Poseida Therapeutics
Poseida Therapeutics成立于2015年，投资方包括Aisling Capital、Longitude Capital、Malin Corporation、Novartis和Perceptive Advisors。公司总部位于美国圣地亚哥。公司最新研发管线见下图。
如上图所示，目前公司研发管线分为三部分，包括抗肿瘤CAR-T细胞侯选物，用于治疗鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症（OTC）和甲基丙二酸血症（MMA）的体内基因治疗侯选物，以及体外造血干细胞（HSC）移植相关产品。
08
Beam Therapeutics
Beam Therapeutics公司成立于2017年，位于美国特拉华州，是全球首家利用单碱基编辑技术开发精准基因药物的生物技术公司，由张锋教授、David Liu教授以及J. Keith Joung教授三位CRISPR技术领域的“大神级人物”共同创立。公司投资者包括ARCH Venture Partners、Eight Roads Ventures、F-Prime Capital Partners、GV和Redmile Group。
公司关注四个领域的发展，分别为基因矫正、基因修饰、基因活化、基因沉默和多基因编码。最新研发管线见下图。
由上可知，公司最初建立了自体和异体CAR-T候选物的研发管线，专注于血液恶性肿瘤的治疗。公司之后扩展研发管线，开始研发新的基因治疗产品，涉及疾病领域包括血液罕见病、肝脏代谢疾病以及中枢神经系统疾病。目前，Beam公司在研产品全部处于临床前研究阶段。
09
Synthego
Synthego成立于2012年，总部设在美国加州硅谷，是一家从事基因编辑技术服务公司，其主要业务是提供基因工程细胞，以及利用CRISP Revolution Kits技术合成RNA系列产品，如Gene Knockout Kit V2。这些产品可用于CRISPR基因编辑和研究设计实验中，旨在提高基因编辑实验效率、降低实验成本。
2018年10月，Synthego公司完成高达1.1亿美元的C轮融资，投资方包括Founders Fund、8VC和Menlo Ventures等。这笔资金将用于公司已有业务的进一步研究和新项目的开发，并将新的服务项目推向市场。但在短期内，该资金将主要用于扩大公司的两个主营业务领域：一个是创建CRISPR试剂盒，该试剂盒可以根据研究人员和科学家的要求创建不同的基因系，另一个是创建“临床级”产品，这意味着它们可以用于动物（以及潜在人类）受试者的临床试验。
10
Inscripta
Inscripta成立于2015年，是一家基因编辑技术服务公司，总部位于美国科罗拉多州，致力于创造革命性的基因编辑技术和工具，为人类的食品、燃料和医疗等带来变革。
2018年，公司完成8550万美元的C轮融资和2000万美元的C+轮融资[5]，本轮总融资金额达1.055亿美元，投资者包括：Venrock、Foresite capital、MérieuxDéveloppement、Paladin Capital Group、MLS Capital和NanoDimension。
Inscripta的新一代CRISPR核酸内切酶类，被称为MADzymes。MADzymes具有识别不同PAM序列、高效切割DNA等特征。目前，Inscripta已在其核酸酶发现和工程平台发布了核酸酶MAD7的DNA序列。核酸酶MAD7也是Inscripta的MADzymes家族中发现的第一种酶。
2018年7月，Inscripta首个核酸酶MAD7基因编辑系统获得美国专利商标局的专利认可，并且被证明在微生物和哺乳动物系统中都是有效的。2018年12月，Inscripta宣布在其研发产品及提供服务中将广泛应用核酸酶MAD7。这一核酸酶是该公司为商业合作伙伴和学术研究人员提供的专有CRISPR酶，没有前期许可费用和使用该技术时产生新发现的“延伸版税”。
11
CRISPR Therapeutics
CRISPR Therapeutics公司于2013年10月成立于瑞士，研究中心在马萨诸塞州剑桥。2016年9月纳斯达克上市，尽管2018年年收入未能列入TOP5公司榜单，但其2020年1月市值仍高达33亿美元。2015年该公司与Bayer合作开发基于CRISPR/Cas9技术的突破性疗法，以期治愈血友病、失明以及先天性心脏病等疾病。CRISPR Therapeutics最新研发管线见下图。
由上可见，CRISPR Therapeutics研发管线中包含多个基因治疗在研产品，其中CTX001和CTX110已进入临床研究阶段。该公司基因治疗产品重点开发适应症包括β-地中海贫血、镰状细胞病和肿瘤。研发管线还包含三个CAR-T细胞产品，分别靶向CD19、B-细胞成熟抗原（BCMA），以及B细胞协同刺激分子CD70。
综上，在2019年基因编辑公司TOP榜单中依然可以看到CRISPR“三大先驱”张锋、Doudna、Charpentier公司的身影。不同的是，由Charpentier参与创立的CRISPR Therapeutics因收入表现跌出TOP5上市公司榜单，而由CRISPR Therapeutics与Bayer成立的合资企业Casebia则登上了TOP5非上市公司榜单。
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参考文献
[1]Kite and Sangamo Therapeutics in Oncology Pact. https://www.chemanager-online.com/en/news-opinions/headlines/kite-and-sangamo-therapeutics-oncology-pact
[2]Leber Congenital Amaurosis. https://eyewiki.aao.org/Leber_Congenital_Amaurosis
[3]林广杰, 李文, 魏国强等. Usher综合征[J]. 中国医药指南，2012 (33)：460-461.
[4]如何找到隐藏在家族中的视网膜色素变性基因？https://zhuanlan.zhihu.com/p/66735327
[5]Inscripta Completes $20M Expansion of Series C Financing, Increasing Total Round to $105.5M. https://www.paladincapgroup.com/inscripta-completes-20m-expansion-of-series-c-financing-increasing-total-round-to-105-5m/
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